考虑患者偏好的部分随机临床试验在中医非药物疗法疗效评价中的设计与实践

中医的治疗方法囊括多种治疗手段，如针灸、拔罐、导引、中药等，其临床经验丰富，治疗效果显著。随着医学模式的不断转变，为提供最佳的临床研究证据，大多数治疗性或其他预防干预性的疗法会采用随机对照试验模式进行临床疗效评价。但在中医的非药物治疗的研究中，随机对照试验的随机与盲法的原则在应用过程中会或多或少地掺杂着患者自身意愿，但这种意愿对疗效的影响究竟多大尚未可知。本文针对经典随机对照试验的局限性，探讨一种新的研究设计模式在中医非药物疗法疗效评价中应用的可行性，这种新的设计模式即考虑患者偏好的部分随机临床试验( partially randomizedpatient preference trial，PRPP) 。

1 随机对照试验在中医临床疗效评价中的局限性

在评价干预措施防治疗效时，随机对照试验是公认的常用方法。该研究设计对各种影响因素进行控制，保障研究对象是相对同质性的人群，并对研究人群采用盲法，消除主观因素对疗效评价产生的影响，被誉为临床试验的最佳方法和金标准。然而在对中医药干预措施开展随机对照试验进行疗效评价时却往往存在研究设计与实施质量不高的问题，影响了中医药疗效证据的级别。其原因一方面是研究者本身对临床研究方法认识的局限性，另一方面则是随机对照试验运用在中医药疗效评价领域时存在的挑战。在临床现实世界中，患者就诊时对干预措施的选择或多或少可能带有一定的偏好，尤其是选择中医药治疗的患者通常会对中医药的疗法存在选择性偏好，或是经历了西医治疗疗效不理想而转求中医治疗，故而在对患者实施随机分组时，会遇到依从性差，甚至医学伦理的问题。这种主观意愿的因素无论从筛查入组、实施干预，还是结局测量评价等诸多方面都会对研究结果产生影响，而此影响是无法消除的。由于固有的评价体系的设计特点，使得入组时患者自身及施治人员均无法做出选择，忽略了意愿偏好的影响，导致评价的结果不能真实反映干预措施的特异性疗效。对干预措施有强烈偏好的患者，如果不纳入，则会影响试验样本的代表性及存在选择性偏倚的可能性; 如果纳入则可能会由于患者意愿带来报告偏倚。大部分中医非药物疗法( 如针刺、拔罐、艾灸等) 都没有理想的安慰剂对照，由此带来的盲法缺失也会产生由患者及治疗者主观意愿造成的实施偏倚。针对这些可能的偏倚，现有的研究在固有模式下均未加以合理的解释，虽然患者对干预措施的主观判断会对疗效评价产生影响__在理论上是被认可的，但这种影响究竟多大尚未可知，这种空白也从一定程度上造成了非药物疗法疗效评价研究的局限性。

2 PRPP 的方法学原理

针对传统随机对照试验在评价非药物疗法疗效时存在的局限性，1979 年Zelen提出需要一种新的模式来弥补固有研究模式的不足。该研究模式运用随机或者概率机制的方式将患者分为两组，两组患者基线具有可比性，第一组患者接受标准治疗，第二组患者将被询问是否接受试验疗法，如果他们拒绝接受，则也被归入标准治疗组进行治疗。随后Brewin 在1989 年提出应首先考虑患者对所接受的干预措施的意愿情况进行分组，即PRPP。PRPP研究模式在纳入同质性较好的研究对象之后，首先考虑患者对所接受的干预措施有无强烈或明显的偏好，当入组患者对所接受的干预措施有强烈或明显的偏好时，可按照患者的意愿分组而不采用随机;当患者无明显偏好时则采用完全随机的方法分组，然后按照研究设计予以相应的干预或对照措施，干预完成后进行结局指标分析。该模式能使因存在对干预措施的偏好而不愿参与随机对照试验的患者参与到研究中来，较好地反映了真实治疗环境中一般患者的治疗效果，同时将可能导致信息偏倚的意愿这一因素考虑到疗效评价中，提高了研究的外部真实性; 而随机分组的患者的试验结果因采用了传统的随机对照试验的研究设计，能较好地保证结果的内部真实性。经典随机对照试验与PRPP 模式在设计上的异同点。

3 PRPP 模式的国内外应用现状

3. 1 PRPP 模式国外应用举例

近年来随着患者偏好逐渐被重视，许多研究者会选用PRPP 模式进行一些临床研究。在国外对于该模式的应用最初是为解决针对手术与药物两种明显不同的干预措施进行对照试验时盲法无法实施的情况，在这种情况的研究中患者的偏好与意愿就成为影响疗效评价的重要因素之一。如David 通过PRPP 模式比较长效与短效可逆的避孕措施对避孕的影响，在招募研究对象时对其意愿进行了解，然后再进行分组，具有明确意愿的患者则会接受相应的治疗，没有明确意愿的则进行随机分组。在结果分析时，对影响患者选择分组的因素进行调查，如研究对象的学历情况、研究对象对治疗方法的了解情况、对治疗药物的了解情况等，并且对各组的疗效进行统计分析，比较各组之间的情况，从而得出患者意愿产生的影响。在德国的一项有关护理因素对乳腺癌患者的生活质量及化疗结果的影响调查中也运用到了此模式。

国外在其他的治疗研究方面也有此模式的运用，比如观察慢性阻塞性肺疾病患者吸入器使用方式不同对药物吸入的影响。在有关妊娠10 ～ 13周女性流产方式选择上也是采用的是PRPP 模式，分别给与药物流产和手术流产两种方式，然后进行相关评估等。

3. 2 PRPP 模式国内应用情况

目前尚未检索到国内报告已完成的PRPP 试验的应用案例，然而由于PRPP 研究模式初衷恰好与中医非药物疗法评价的特点相类似，近几年在中医领域的应用也越来越被重视，并且提出了相关的方案，比如在有关针刺对照拔罐疗法治疗纤维肌痛综合征的研究中，在纳入时就征求患者的意见，依据其意愿接受相应的治疗，在结果分析时，分别进行定性( 患者的期望和满意度) 和定量( 疼痛强度、生活质量、抑郁评价) 分析。

4 PRPP 模式在中医非药物疗效评价研究领域应用探讨

4. 1 PRPP 模式临床应用的可行性

随着近年来大力提倡与发展现实世界研究理念，固有的随机对照试验模式已经通过多种形式进行完善和改进，包括实用性随机对照试验的应用、比较效果研究的应用、顺序多次分配随机临床试验( SMART) 模式研究等，队列研究为中医药疗效评价主体模式的论点也应运而生，如CPOE 模式研究等，然而单纯的随机对照试验或单纯的队列研究都有其不可避免的方法学局限性。PRPP 模式结合了随机对照试验和队列研究的优势，充分考虑到了患者偏好与意愿的重要性，研究对象可以更好地依据自己的偏好选择相应分组及治疗措施，这在临床研究中能够招募到更多对干预措施有意愿性的研究对象，使研究数据更为充分，其治疗的统计分析结果更加适用于临床。这种试验模式与随机对照试验相比能够顺从患者的意愿，使患者在心理上更好地参与到研究中，从而缩短研究周期、降低脱落率，提高患者依从性及临床研究效率。

4. 2 PRPP 模式临床应用的优势

在随机对照试验中受试者的随机分配是以干预措施为分组依据的，如不同的药物治疗组、不同的针灸穴组等。但在对研究对象分组时，患者自身的意愿可能会影响结果，PRPP 在试验设计中考虑到了患者意愿的影响，弥补了传统随机对照试验方法的不足。

患者意愿首先带来的问题就是临床试验入组困难且脱落率高。随机对照试验在方法学上强调的盲法运用，在针刺、拔罐等非药物疗法中因缺乏合理的安慰剂对照而无法实现; 同时临床研究强调患者的知情同意和医学伦理学。因此，基于国内中医药疗法的文化背景，前往中医院就诊的患者对于干预措施的选择往往是存在偏好的，患者对随机对照试验认识上的局限性和对入组试验带来的压力使得他们更愿意选择简单的就医行为而排斥参与临床研究。再者，由于对分组的不满意，组间脱落率也可能由于患者意愿偏好造成不均衡，随访的难易程度也会参差不齐，对试验结果的统计分析同样造成了影响，即使现在提倡采用意向性分析的方法来尽量避免脱落和失访等对结果分析的影响，但脱落率较高本身就会影响试验的内在真实性，且意向性分析本身也存在一定的局限性，并不能完全反映真实数据的水平。因此，目前中医非药物疗法临床试验采用随机对照试验的方法纳入的大多是对干预措施无强烈偏好或意愿的患者，使得研究结果的适用对象特征与现实世界的患者特征并不完全贴合，造成研究结果外部真实性较低。

相对于随机对照试验的局限性，PRPP 试验设计从起始的患者招募时就会考虑患者的主观意愿，使得有强烈偏好的患者可以纳入到试验研究中，一定程度上反映真实水平，打破了患者对临床试验研究认识上的局限性，弥补了这类患者的缺失情况，并且尽量避免了结果偏倚。在试验进行中的施盲阶段，区别于传统的随机对照试验难于开展盲法的情况，通过咨询其意愿进行分组的患者能够在试验进行中更好地参与治疗过程，并有较好的依从性。在结局评价阶段，尤其是对开放性随机对照试验的主观结果分析时，疗效的评价会在一定程度上受到患者意愿的影响。曾有研究将8 个治疗骨骼肌肉疾病的临床试验数据进行了Meta 分析，结果发现，当患者所接受的疗法与他们的偏好相符时，其所获得的疗效按照主观报告的结果明显优于无偏好或疗法与偏好不相符的患者。该研究指出，在骨骼肌肉疾病治疗过程中，患者的意愿会影响治疗效果，这也反映出随机对照试验对患者意愿的忽视。采用PRPP 模式对结果进行评价时，在一定程度上不会过度夸大或减少患者的意愿对所评价疗法的实际疗效的影响，尤其当所评价的结局是以主观报告结局为主时。总而言之，PRPP 模式为临床研究提供了一种新的模式，增强了内部真实性和外部真实性，使得研究结果能够更好地服务于临床。

4. 3 PRPP 模式临床应用注意事项

PRPP 模式能用于研究某种干预措施在患者并不存在偏好的情况下的是否有效，其结果对于临床工作者来讲更有意义。经典的PRPP 研究中，随机分组的患者样本量应按照随机对照试验的设计来估算，而非随机分组的患者样本量参考观察性研究的设计来估算，因此，试验所需样本量较大。若前期研究发现患者的偏好不会影响疗效，那么在研究中样本量的需求也就不必像经典的PRPP 研究那么大。

在对结局指标进行分析和统计时，随机对照试验可以通过计算比值比、危险度的大小及其95%可信区间来判定干预措施的疗效，而在PRPP 模式中在分析上述指标的同时还需考虑到非随机组涉及到的有关观察性检验除暴露率和现患率外的显著性检验，必要时进行危险度估计分析，这样有助于确定患者意愿因素是有利因素还是不利因素。综上所述，非药物治疗的研究很难做到有效的盲法和安慰剂对照，随机对照试验在标准化干预与治疗的同时忽略了研究对象对干预措施的意愿选择及其在结局指标的统计阶段可能产生的偏倚及影响，而PRPP 试验模式可以弥补随机对照试验的不足，在考虑患者意愿进行分组治疗的同时也具有随机对照试验避免混杂、保证组间均衡的优势，能够对干预措施的治疗效果有更为全面的了解，更好地应用于非药物疗法的临床疗效评价。